AlphaGenome 2 发布：预测DNA变异如何影响特定细胞类型与疾病
来源标题：AlphaGenome 2: Deciphering how cells read DNA to better understand disease
AlphaGenome 2 是新一代DNA序列模型，能预测DNA序列及其变异如何影响特定人类细胞类型，并揭示疾病的细胞驱动因素。该模型连接单细胞生物学与人类遗传学，可预测遗传变异对数百种人类细胞类型的影响。相比去年发布的 AlphaGenome（预测跨组织分子活动），新版本将预测范围扩展到具体细胞类型。
以下正文由 AI 翻译自 Google DeepMind（原文版权归原站所有），可能存在偏差，重要内容请以原文为准。
Adam Gayoso、Natasha Latysheva、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec
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我们的新一代 DNA 序列模型连接了单细胞生物学与人类遗传学，能够预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。
今天，我们发布 AlphaGenome 2——我们的新一代模型，它能够预测 DNA 序列及其变异如何影响特定的人类细胞类型，为科学家提供强大的新工具，以揭示疾病的细胞层面驱动因素。
细胞是生命的基本单位。我们体内的每个细胞都携带相同的 DNA 蓝图，但每种细胞类型和状态——比如心肌细胞或正在对抗感染的免疫细胞——会开启或关闭不同的基因来执行其功能。像人类细胞图谱（Human Cell Atlas）这样的全球性项目正在绘制数百万个细胞的基因表达图谱，但预测微妙的 DNA 变异如何影响细胞中的基因表达，仍然是一个未解决的挑战，而这是人类性状和疾病的关键驱动因素。
去年，我们推出了 AlphaGenome，用于预测 DNA 变异如何影响广泛组织中的分子活动。我们通过 AlphaGenome Atlas 扩展了其覆盖范围，该平台包含了对人类基因组中所有 90 亿种可能的单字母变化的预测。这些工具帮助研究人员对变异效应进行优先级排序和解读，推动了罕见病、复杂性状和基础生物学领域的发现。
通过从广泛的组织平均值深入到单个细胞类型和细胞状态，并重新设计模型的架构，AlphaGenome 2 在变异预测性能上实现了跨越式提升。重要的是，它使研究人员能够预测疾病相关细胞中的变异效应——这些效应在广泛组织模型中会被遗漏——同时还能对模型此前未曾见过的细胞状态和疾病状态进行预测。
与我们先前的顶尖模型相比，AlphaGenome 2 识别出的改变细胞中基因表达的变异数量几乎翻倍。该模型基于 68 种组织中超过 1 亿个单细胞图谱进行训练，将静态的细胞图谱转变为人类遗传学的预测引擎。AlphaGenome 2 即日起通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，商业研究可通过私有预览版使用。
比较 AlphaGenome 1 和 2 处理细胞类型的方式。AlphaGenome 从一段 100 万字母的 DNA 序列中生成批量组织和细胞系的固定并行输出。AlphaGenome 2 是一个条件模型，它在输入 DNA 序列的同时接受特定的生物学条件——可以是从参考细胞类型目录中选择的，也可以通过我们的细胞编码器从科学家自己的单细胞实验中即时生成。
第一代 AlphaGenome 模型接收一段 100 万字母的 DNA 序列，一次性预测来自多种组织的数千个实验中的属性。虽然高效，但这种并行方法分散了模型的容量，使其难以捕捉密切相关的细胞类型之间的细微差异。
为了改进这一点，我们从根本上重新设计了模型处理细胞类型的方式。AlphaGenome 2 不再采用并行预测，而是一个条件模型，每次针对一个条件——定义为一种组织、细胞类型或状态——预测 DNA 效应。在输入 100 万字母 DNA 序列的同时，它在架构的每个阶段都将目标生物学条件作为输入。这使它能够学习同一段 DNA 在不同细胞类型中如何被差异化读取。
条件模型还支持跨模态填补，使 AlphaGenome 2 能够预测缺失的实验数据。该模型将细胞的生物学状态与其输出分离，因此如果科学家只输入一项测量数据——比如单细胞基因活性——AlphaGenome 2 就能预测未测量的属性，例如染色质可及性。这可以帮助研究人员确定下一步应优先进行哪些实验。
我们在人类和小鼠样本的批量和单细胞数据上训练了 AlphaGenome 2，包括超过 1.07 亿个单细胞图谱。超越了原始模型的批量组织平均值，AlphaGenome 2 能够解析特化细胞内部的活动——例如不同的心肌细胞或血液免疫细胞——帮助发现仅在特定细胞类型中起作用的关键 DNA 变异。
该模型预测与 AlphaGenome 相同的 DNA 功能核心实验读数——如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性——此外还包括 DNA 甲基化，这是一个广受需求的读数。
AlphaGenome 2 令人兴奋之处在于它能直接适应新的单细胞数据而无需重新训练，即使只有少量细胞样本，也能预测 DNA 变异在新分析过的细胞状态中的作用。
AlphaGenome 2 在预测特定细胞中的基因调控方面显著更优，帮助研究人员精确定位疾病相关变异。
AlphaGenome 2 的预测更接近观测到的基因表达。成熟红细胞（即造血过程）基因表达热图，展示了行归一化（Z-score）的观测值（左）、AG2 预测（中）以及 AG1 在单细胞数据上微调后的预测（右）。每个热图中，不同的基因位于水平行，而造血分化的连续阶段位于垂直行。
无需重新训练即可分析新的细胞类型和状态
AlphaGenome 2 还能泛化到全新的单细胞实验，无需重新训练。科学家可以上传仅来自几十个细胞的单细胞 RNA-seq 基因活性快照；这些基因活性随后被压缩为细胞状态表示，然后用于将模型条件化到未见过的状态上。AlphaGenome 2 能够匹配或超越直接在这些数据集上训练或微调的模型。
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