研究者提出以逆向工程思路逐步构建虚拟细胞模型

Efim Bushmanov 2026年10月31日 分享

1. 引言：将细胞视为一个待逆向工程的系统

现代生物学已经积累了关于活细胞的海量信息。我们掌握了基因序列、数千种蛋白质的结构、许多生化通路，以及单个细胞组分的功能。

然而存在一个根本性问题：这些知识大多描述的是孤立的组分和个别过程，而非完整运作的系统。

我们了解细胞的许多部件，却仍然缺乏一个能够说明这些部件如何作为整体相互作用的全面实验模型。

如果我们换一种方式来对待这个问题呢？

与其先试图理解每一个生化机制、然后再构建计算机模型，我们可以把这个过程反过来。

我们可以通过实验研究真实活细胞内部发生的相互作用，识别分子转化，重建它们的空间组织，并逐步构建该系统的计算表示。

在受控条件下，将已知分子引入健康细胞。利用多种互补的分析技术，观察它们的分布、相互作用、转化以及对细胞结构的影响。

由此得到的数据将构成细胞物理与化学模拟的基础。

我们不必在尝试模拟细胞之前就完全理解它。我们可以通过构建并验证其计算模型的实验过程，逐步地理解它。

这是一种生物学逆向工程的方法。

起点是一个活的健康细胞，将其用作实验环境。

我们将单个化合物引入细胞，并研究它们与整个细胞分子系统的相互作用。

我们将三种测试化合物分别记为 A、B 和 C。

第一阶段独立研究化合物 A。

我们将 A 引入细胞，观察整个细胞环境中发生的变化。

我们并不只关注它预期的生物学靶点。我们希望尽可能多地发现它与整个细胞系统的相互作用。

引入的分子去了哪里？

哪些细胞分子与它直接相互作用？

哪些分子复合物出现或消失？

其他分子的浓度如何变化？

初始相互作用触发了哪些后续过程？

我们还需要区分直接的分子相互作用与下游后果。

例如，A 可能直接结合蛋白 X。这一相互作用可能改变蛋白 Y 的活性、改变代谢物 Z 的浓度，并最终影响整个细胞过程。

所有这些变化都与重建该系统的行为相关。

完成对 A 的研究后，我们分别用 B 和 C 独立重复这一过程。

因此初始实验顺序为：

每种化合物都获得各自的实验相互作用图谱。

目标是针对尽可能广泛的可测量细胞组分来研究每种测试化合物，而不是把分析局限于此前已知的靶点。

这并不意味着每个分子或每个反应都能用单一实验平台检测到。相反，不同的分析方法提供互补的信息，逐步扩大所重建系统的覆盖范围。

结果应当是一组有实验依据的分子相互作用图谱。

构建这一数据库需要多项互补技术。

每种仪器都提供关于同一生物系统的不同类型的信息。

第一个主要组成部分是高光谱成像显微镜（HSI）。

一个颇有前景的平台是将 HORIBA Scientific 拉曼显微镜与 CytoViva 增强暗场（EDF）及高光谱成像技术集成在一起。

该系统结合了三种互补的成像方法。

增强暗场显微镜检测小物体散射的光，这些物体用传统光学显微镜可能难以分辨。

对于观察某些纳米颗粒以及其他光学上可分辨的结构，它可能特别有用，而且无需荧光标记。

传统显微镜只在有限数量的光学通道上记录强度，而高光谱成像则捕获每个图像位置的光谱信息。

其结果是一个三维高光谱数据集：

CytoViva 系统可在约 400–1000 nm 范围内提供高灵敏度的可见光和近红外成像，并可选配其他光谱配置。

这使得研究细胞区域的光谱特征、追踪光学可分辨材料的分布，以及比较细胞在接触测试化合物前后的状态成为可能。

CytoViva 还提供用于活细胞成像的环境舱。

拉曼显微镜通过测量分子振动光谱来提供互补的化学信息。

它有助于识别选定细胞区域中的化学特征，并研究分子组成的变化。

HORIBA 与 CytoViva 集成的一个重要优势是能够从同一视野获取高光谱和拉曼数据，从而使两个数据集可以相互关联。

这些技术结合起来，提供了一种观察活细胞、绘制其光学和光谱特征图谱，并研究引入化合物所引起变化的方法。

HSI 有助于识别感兴趣的区域，而拉曼则提供关于其化学组成的额外信息。

需要认识到，无论光学光谱还是 EDF 图像，都不能提供通用的分子鉴定。具体的化学鉴定需要额外的分析方法。

（原文较长，此处译出前 6000 字，完整内容请点「打开原文」。）