朊病毒病候选药物启动首次人体临床试验招募

这是这种潜在疗法——一种靶向朊蛋白的小干扰RNA——首次在人体中进行测试。 图片来源：Maria Nemchuk Broad研究所朊病毒治疗科学项目联席主任Sonia Vallabh和Eric Minikel。

要点

• 这项1期试验将招募15名确诊朊病毒病并出现这种神经退行性疾病症状的患者。
• 该候选药物是一种二价小干扰RNA（siRNA）分子，旨在切割靶RNA，使细胞产生更少的致病朊蛋白。
• 该试验将测试这种siRNA的安全性和剂量，并帮助确定该候选药物是否应推进到更大规模的临床试验。

一种旨在延缓朊病毒病进展的新候选药物正在进入1期临床试验，将评估这款潜在药物的安全性和耐受性。

朊病毒病是一类神经退行性疾病，由大脑中错误折叠的朊蛋白（PrP）积累引起。目前尚无治愈方法，患者在症状出现后数月或数年内即会死亡。这款新候选药物由Broad研究所和UMass Chan医学院的科学家开发，是一种小干扰RNA（siRNA），能够结合并剪切编码朊蛋白的RNA分子，从而减少大脑中致病蛋白的数量。此前的动物研究表明，降低朊蛋白水平可以延迟发病并减缓疾病进展。这项名为“靶向PrP的siRNA安全性与机制研究”（PRiSM）的试验正在招募出现该疾病症状的患者。

“最终将这款药物推进到人体试验，是一个期盼已久的梦想迟来的实现，但这也仅仅是了解这款药物在人体中安全性和活性的开始，”该试验的首席研究员、Broad研究所朊病毒治疗科学项目联席主任Eric Minikel说。“我期待了解这款候选药物在我们的疾病中是否有作为药物的未来，但无论结果如何，作为申办方兼研究者，我们将学到大量关于如何开展朊病毒病临床试验的经验，并且我们计划广泛、公开地分享我们的数据和发现，以惠及所有想要开发朊病毒病药物的申办方。”

一瓶二价siRNA候选药物。 图片来源：Argonaut Manufacturing Services 一瓶二价siRNA候选药物。

该候选药物是一种二价siRNA：两个相同的siRNA连接在一起，设计上比单个siRNA能更广泛地分布到大脑中。这种二价siRNA由Anastasia Khvorova及其实验室在UMass Chan医学院开发。Khvorova、Minikel和Sonia Vallabh——Broad研究所朊病毒治疗科学项目联席主任——自2019年以来一直合作开发一种基于siRNA的靶向朊蛋白mRNA的药物。Vallabh和Minikel是夫妻，在2011年得知Vallabh携带导致该疾病的基因突变后，他们便致力于为朊病毒病寻找治愈方法或治疗手段。

2025年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了该团队针对这款候选药物启动临床试验的《新药临床试验申请》（IND）——这份文件通常被制药公司保密。然而，Minikel和Vallabh公开了他们提交的IND文件，并承诺公开分享新的见解。

FDA的这一放行——药物开发过程中的重要一步——紧随Minikel/Vallabh实验室令人鼓舞的动物数据之后。科学家们展示，一种二价siRNA在症状出现后单次给药即可将小鼠体内的朊蛋白降低49%，并使生存时间延长64%。该研究已发表在《核酸研究》上。

该临床试验由NeuroNEXT（神经科学临床试验卓越网络）提供支持，这是美国国立卫生研究院下属国家神经疾病和中风研究所（NINDS）的一个项目。NeuroNEXT既提供资金，也提供开展试验所需的基础设施，包括试验站点、设在麻省总医院神经内科的临床协调中心，以及艾奥瓦大学的数据与统计中心。

基因编辑延长朊病毒病小鼠模型的寿命 一种致死性朊病毒病的候选疗法关闭致病基因 朊病毒病登记系统投入运行

“Eric和Sonia是有远见的人，他们不仅是顶尖科学家，还拥有巨大的道德信念。我很荣幸有机会与他们合作，”Khvorova说，她是UMass RNA治疗研究所和分子医学项目的教授。“他们对透明度的承诺正在为开展临床试验开辟一条新路径，因此我们不仅在推进朊病毒病的治疗，也在推动整个领域的发展。”

该试验的初始阶段将招募15名有症状的患者，每人将通过腰椎穿刺接受一剂siRNA，试验过程中新入组的患者将比先入组的患者接受更大的剂量。该试验还将设有一个观察组，由另外15名不接受任何治疗的参与者组成。Minikel表示，他们希望未来能加入症状前参与者。他们还计划在条件允许时尽快分享安全性数据。

“标准药物开发由于种种原因，并不适合作为一个学习系统，”Vallabh说。“但我们承受不起把每一次射门都当作一个独立单元——一切都必须服务于使命。我对这个特定的分子抱有最大的期望，同时我也知道，无论它在临床中表现如何，这段经历都必须推动我们前进。弄清楚如何做到这一点，是我们的职责。”

（原文较长，此处译出前 6000 字，完整内容请点「打开原文」。）