AlphaGenome 2 发布：预测DNA变异对特定人类细胞类型的影响

Adam Gayoso、Natasha Latysheva、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec 分享 已复制 我们的下一代 DNA 序列模型打通了单细胞生物学与人类遗传学，能够预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。 今天，我们发布 AlphaGenome 2——我们的下一代模型，它能够预测 DNA 序列及其变异如何影响特定的人类细胞类型，为科学家提供强大的新工具，揭示疾病的细胞层面驱动因素。 细胞是生命的构建单元。我们体内的每个细胞都携带相同的 DNA 蓝图，但每种细胞类型和状态——比如心肌细胞或正在对抗感染的免疫细胞——会开启或关闭不同的基因来完成各自的工作。Human Cell Atlas 等全球性计划正在绘制数百万细胞的基因表达图谱，但预测细微的 DNA 变异如何影响细胞中的基因表达仍是一个未解难题，而这一表达正是人类性状与疾病的关键驱动因素。 去年，我们推出了 AlphaGenome，用于预测 DNA 变异如何影响广泛组织中的分子活动。随后我们通过 AlphaGenome Atlas 扩展了其覆盖范围，该平台包含对人类基因组中全部 90 亿种可能的单字母变化的预测。这些工具帮助研究人员对变异效应进行优先级排序和解读，推动了罕见病、复杂性状和基础生物学领域的发现。 通过从宽泛的组织平均值深入到单个细胞类型和细胞状态，并重新设计模型架构，AlphaGenome 2 在变异预测性能上实现了跨越式提升。重要的是，它使研究人员能够预测疾病相关细胞中的变异效应——这些效应在宽泛组织模型中会被遗漏——同时还能对模型此前未曾见过的细胞状态和疾病状态做出预测。 与我们先前的顶尖模型相比，AlphaGenome 2 识别出的改变细胞中基因表达的变异数量几乎翻倍。该模型基于 68 种组织中超过 1 亿个单细胞图谱训练而成，将静态的细胞图谱转变为人类遗传学的预测引擎。AlphaGenome 2 即日起通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，商业研究可通过私人预览版使用。 比较 AlphaGenome 1 和 2 处理细胞类型的方式。AlphaGenome 从一段 100 万字母的 DNA 序列中生成批量组织和细胞系的固定并行输出。AlphaGenome 2 是一个条件模型，在输入 DNA 序列的同时接受特定的生物学条件——条件既可从参考细胞类型目录中选择，也可通过我们的细胞编码器根据科学家自己的单细胞实验即时生成。 第一代 AlphaGenome 模型接收一段 100 万字母的 DNA 序列，一次性预测来自多种组织的数千项实验的属性。这种方式虽然高效，但并行处理摊薄了模型的容量，难以捕捉亲缘关系相近的细胞类型之间的细微差异。 为改善这一点，我们从根本上重新设计了模型处理细胞类型的方式。AlphaGenome 2 不再并行预测，而是一个条件模型，每次针对一个条件——定义为一种组织、细胞类型或状态——预测 DNA 效应。在输入 100 万字母 DNA 序列的同时，它在架构的每个阶段都将目标生物学条件作为输入。这使它能够学习同一段 DNA 在不同细胞类型中如何被不同地读取。 条件模型还支持跨模态填补，使 AlphaGenome 2 能够预测缺失的实验数据。该模型将细胞的生物学状态与其输出分离，因此如果科学家只输入一项测量数据，比如单细胞基因活性，AlphaGenome 2 就能预测未测量的属性，例如染色质可及性。这可以帮助研究人员确定下一步应优先开展哪些实验。 我们在人类和小鼠样本的批量和单细胞数据上训练了 AlphaGenome 2，其中包括超过 1.07 亿个单细胞图谱。AlphaGenome 2 突破了原模型的批量组织平均值，能够解析特化细胞内部的活动——例如不同的心肌细胞或血液免疫细胞——从而帮助发现仅在特定细胞类型中起作用的关键 DNA 变异。 该模型预测与 AlphaGenome 相同的 DNA 功能核心实验读数——例如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性——同时还增加了 DNA 甲基化这一广受需求的读数。 AlphaGenome 2 令人兴奋之处在于，它无需重新训练就能直接适应新的单细胞数据，即使只有少量细胞样本，也能预测 DNA 变异在新近描绘的细胞状态中的作用。 AlphaGenome 2 在预测特定细胞中的基因调控方面显著更优，帮助研究人员精准定位疾病相关变异。 AlphaGenome2 的预测更接近观测到的基因表达。图示为成熟红细胞（即造血过程）基因表达的热图，展示了按行归一化（Z 分数）的观测值（左）、AG2 预测值（中），以及在单细胞数据上微调的 AG1 预测值（右）。每张热图中，不同基因位于水平方向，造血分化中的连续阶段位于垂直方向。 无需重新训练即可分析新的细胞类型和状态 AlphaGenome 2 还能泛化到全新的单细胞实验，而无需重新训练。科学家可以上传仅来自几十个细胞的单细胞 RNA-seq 基因活性快照；这些基因活性随后被压缩为细胞状态表示，再用于将模型条件化到未见过的状态上。AlphaGenome 2 能够匹配甚至超越直接在这些数据集上训练或微调的模型。

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