Google Antigravity 联手化学信息学技能，一小时完成药物发现流程

Zoi Tsangalidou, Ruijie (Kelly) Zhang, Sukhdeep Singh 和 Michael V. LeVine 分享 已复制 设计新药需要从图表、插图和文献中整理复杂数据、训练预测模型，并提出可合成的候选分子——这一工作流程通常单次迭代就需要数天时间。

在此，我们展示配备全新 Cheminformatics Skills 的 Google Antigravity 如何加速药物发现工作流。针对真实的肺癌治疗方案，一个 agent 在短短一小时内搜索了数千种化合物，执行了匹配分子对分析，并提出了带有合成路线的新型刚性化大环化合物。

化学是科学领域最丰富的公共记录之一——横跨期刊论文和供应商目录中的数百万种结构。它提供了一种连接物理学、数学与生命科学及环境科学的通用表示方式。分子及其转化无处不在，塑造着日常世界。

尽管化学信息学数十年来取得了长足进步，化学家们仍然花费过多时间处理数据，而分子的多种表示方式使这一过程更加复杂：从文本描述到图像再到数据结构。同一分子在论文中可能以 IUPAC 名称出现，在专利中可能以 Markush 结构出现，在目录中可能以结构数据文件（SDF）出现。先进的化学信息学系统必须能够统一这些来源，并处理其中可能出现的多种错误。这项任务容不得半点差错——改变一个原子或一根键，你就描述了完全不同的化合物，使一个有前景的抑制剂或催化剂变得毫无活性。

为了让科学家专注于假设而非数据整理，我们为 Google Antigravity 构建了一套 Cheminformatics Skills，将该平台转变为一个协作式科学工作台，为计算化学家和实验台化学家提供对本地工具的完整访问权限。

这些 skill 还创建了一种分工模式：底层语言模型负责工作流编排、数据库导航和科学推理，而确定性化学工具执行分子计算。这些 skill 基于 RDKit——一个由全球贡献者社区开发二十余年的基础开源化学信息学工具包——以及与 ChEMBL 和 PubChem 精选资源的连接器，将领域最佳实践直接编码到 agent 的工作流中。

在本技术演示中，我们重点介绍一种经典的药物化学技术，用于提高药物效力：刚性化。

药物分子可能很复杂，通常通过可旋转键连接多个子结构。这些键让分子能够扭转成多种 3D 形状（构象），使其在溶液中变得“松散”。然而，要结合其靶标，松散分子必须锁定为单一的活性形状。失去这种运动自由度会带来熵惩罚，从而削弱结合亲和力并降低效力。

为了解决这个问题，药物化学家通常通过添加新键来刚性化分子。由单根可旋转键连接的两个子结构可以扭转成多种构象，但添加第二根键将它们连接在一起会急剧限制它们在三维空间中的运动方式。通过将第二根键放置在正确的位置，化学家可以将分子锁定为结合靶标所需的确切形状。这种策略通常被称为“预先支付熵成本”，可以显著提升效力。

这里，我们将聚焦一个著名的成功刚性化案例。药物 crizotinib 是第一代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗某些形式的非小细胞肺癌。在 crizotinib 中，有五根主要的可旋转键。Lorlatinib 是第三代小分子 TKI，与 crizotinib 相似，但在其末端进行了环化，将有效可旋转键数量降至零，从而带来了更高的效力及其他效果。

我们将要求 agent 在文献中搜索这些药物及其类似物。借助 Antigravity 中的 Cheminformatics skill，agent 能够从这些文档中提取分子，将其与报告的数据关联，并为下游分析准备化合物。

几分钟内，agent 检索了数千种化合物，过滤掉无关分子（如缓冲液和溶剂），并在报告中记录了它们的来源。报告还对检索到的化合物集进行了初步分析：例如，强调大环化合物在很大程度上被预测具有脑渗透性——鉴于目标肺癌经常转移至大脑，这是一个重要特性。

为了更深入地探索，agent 启动了一个交互式查看器，展示整理后的化合物、其关联数据以及可自定义的散点图。例如，绘制效力与可旋转键的关系图，并按大环状态着色，可以立即看出像 lorlatinib 这样的大环化合物往往具有更少的可旋转键和更高的效力。最终，我们设计这些 skill 不仅是为了扩展 agent 的化学能力，也是为了让用户与 agent 的协作无缝衔接。

在交互式查看器中，科学家可以浏览从文献中检索到的每一种化合物，点击单个分子以检查其元数据，并绘制数据集中的关系图。例如，绘制细胞效力与可旋转键的关系图，按大环状态着色，可以清楚地看到效力最高的化合物是最刚性的。

（原文较长，此处译出前 6000 字，完整内容请点「打开原文」。）