谷歌Antigravity代理一小时完成肺癌药物分子设计

Zoi Tsangalidou、Ruijie (Kelly) Zhang、Sukhdeep Singh 与 Michael V. LeVine 分享 已复制 设计新药需要从图表、插图和文献中整理复杂数据、训练预测模型，并提出可供合成的候选分子——这一工作流程通常仅完成一轮迭代就需要数天时间。 在此，我们展示配备全新 Cheminformatics Skills 的 Google Antigravity 如何加速药物发现工作流。以真实世界的肺癌治疗药物为例，一个 agent 在短短一小时内搜索了数千种化合物，执行了匹配分子对分析，并提出了具有合成路线的新型刚性化大环化合物。 化学是科学领域最丰富的公共记录之一——横跨期刊文章和供应商目录中的数百万种结构。它提供了一种通用表示方式，将物理学和数学与生命科学及环境科学联系起来。分子及其转化无处不在，塑造着日常世界。 尽管化学信息学数十年来取得了长足进步，化学家仍然花费过多时间与数据打交道，而分子可以用多种方式表示这一事实使这一过程更加复杂：从文本描述到图像或数据结构。同一个分子在论文中可能以 IUPAC 名称出现，在专利中以 Markush 结构出现，在目录中以结构数据文件（SDF）出现。先进的化学信息学系统必须能够统一这些来源，并处理其中可能出现的多种错误。这项任务不容有失——改变一个原子或一根键，你所描述的就是完全不同的化合物，使一个有前景的抑制剂或催化剂变得无效。 为了让科学家专注于假设而非数据整理，我们为 Google Antigravity 构建了一套 Cheminformatics Skills，将该平台转变为一个协作式科学工作台，为计算化学家和实验台化学家提供对本地工具的完整访问权限。 这些 skills 还创建了一种分工模式：底层语言模型负责工作流编排、数据库导航和科学推理，而确定性化学工具则执行分子计算。这些 skills 以 RDKit 为基础——这是一个由全球贡献者社区历经二十年开发的基础开源化学信息学工具包——同时连接 ChEMBL 和 PubChem 的精选资源，将领域最佳实践直接编码到 agent 的工作流中。 在本技术演示中，我们重点介绍一种提高药物效力的经典药物化学技术：刚性化。 药物分子可能很复杂，通常通过可旋转键连接多个子结构。这些键让分子能够扭转成多种 3D 形状（构象），使其在溶液中变得“松软”。然而，要与其靶点结合，松软的分子必须锁定为单一活性形状。失去这种运动自由度会带来熵惩罚，从而削弱结合亲和力并降低效力。 为解决这个问题，药物化学家通常通过添加新键来刚性化分子。由单根可旋转键连接的两个子结构可以扭转成多种构象，但添加第二根键将它们连接在一起会急剧限制它们在三维空间中的运动方式。通过将这根键放置在正确位置，化学家可以将分子锁定为与其靶点结合所需的精确形状。这种策略通常被称为“预先支付熵成本”，可以显著提高效力。 在这里，我们将聚焦一个著名的成功刚性化案例。药物 crizotinib 是第一代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗某些形式的非小细胞肺癌。在 crizotinib 中，有五根主要的可旋转键。Lorlatinib 是第三代小分子 TKI，与 crizotinib 相似，但在其末端进行了环化，将有效可旋转键数量降至零，从而带来了更高的效力以及其他效果。 我们将要求 agent 在文献中搜索这些药物及其类似物。借助 Antigravity 中的 Cheminformatics skills，agent 能够从这些文档中提取分子，将其与所报告的数据关联起来，并准备化合物以供下游分析。 几分钟内，agent 检索了数千种化合物，过滤掉无关分子（如缓冲液和溶剂），并在报告中记录了它们的来源。报告还对检索到的化合物集进行了初步分析：例如，强调大环化合物在很大程度上被预测具有脑渗透性——鉴于 target 肺癌经常转移至大脑，这是一个重要特性。 为了更深入的探索，agent 启动了一个交互式查看器，展示整理后的化合物、其关联数据以及可自定义的散点图。例如，绘制效力与可旋转键的关系图，并按大环状态着色，可以立即看出像 lorlatinib 这样的大环化合物往往具有更少的可旋转键和更高的效力。最终，我们设计这些 skills 不仅是为了扩展 agent 的化学能力，也是为了使用户与 agent 的协作无缝衔接。 在交互式查看器中，科学家可以浏览从文献中检索到的每一种化合物，点击单个分子查看其元数据，并绘制整个数据集中的关系图。例如，绘制细胞效力与可旋转键的关系图，并按大环状态着色，可以清楚地看出效力最高的化合物是最刚性的。

（原文较长，此处译出前 6000 字，完整内容请点「打开原文」。）