Dana-Farber等机构研究发现年轻结直肠癌患者细胞与遗传差异

Dana-Farber癌症研究所的研究人员，与来自Gene Lay免疫与炎症研究所的Mass General Brigham研究人员以及Broad研究所合作，揭示了为何结直肠癌在年轻人群中表现得更为侵袭性的生物学线索。这项研究发表于今天的Nature Medicine，是该领域规模最大的同类研究，为理解结直肠癌的年龄相关差异和探索未来治疗方法奠定了基础。

根据美国癌症协会的数据，在美国，2013年至2022年间，50岁以下人群的结直肠癌诊断率每年上升2.9%。其2026年报告将结直肠癌列为该年龄组癌症死亡的首要原因。年轻患者也更可能在晚期才被诊断，这凸显了更好地理解早发性疾病生物学的必要性。

“通过Dana-Farber的年轻发病结直肠癌中心，我们看到这种疾病对年轻患者及其家庭的影响有多么深远，往往是在人生最忙碌、最具塑造性的岁月里，”共同资深作者、医学博士、公共卫生硕士Kimmie Ng说，她是Dana-Farber年轻发病结直肠癌中心的主任。“这项与Mass General Brigham的Gene Lay研究所研究人员以及Broad研究所研究人员的合作，为我们提供了关于这些肿瘤生物学的重要新见解。这些发现为进一步研究年轻发病结直肠癌的独特特征提供了宝贵的路线图。我们的最终目标是为年轻患者发现新的预防、诊断和治疗策略。”

“理解为何结直肠癌正以越来越高的比例影响年轻成年人，这一需求十分紧迫，”共同资深作者、博士Ana C. Anderson说，她是布莱根妇女医院、麻省总医院和哈佛医学院的Gene Lay免疫与炎症研究所的核心教职人员。“而这首先要理解该疾病在整个生命周期中的生物学。通过超越传统的年龄分界线，我们发现了早期研究可能遗漏的生物学模式，并为该领域进一步研究这些模式奠定了基础。虽然我们对于这些差异意味着什么仍处于理解的起步阶段，但我们的工作为研究人员应对这一人类疾病中的紧迫问题提供了新方向。”

研究团队由Broad研究所Klarman细胞观测站的第一作者Caroline Porter博士领导，研究了Dana-Farber胃肠生物样本库中保存的、来自布莱根妇女医院手术的标本。共同资深作者包括Anderson、Ng和来自Broad研究所、Mass General Brigham及Gene Lay研究所的医学博士Ramnik J. Xavier。他们分析了189个来自29岁至90岁以上患者的肿瘤，其中54个在50岁之前诊断，135个在50岁或之后诊断。研究人员使用一种名为单核RNA测序的技术，测量了超过85万个癌细胞及肿瘤中其他细胞的基因活性。该技术适用于冷冻组织，使团队能够通过研究具有大量临床记录数据的存档样本，构建详细的肿瘤细胞图谱。

研究人员没有将肿瘤样本分为两个数据集来比较年轻组和年长组，而是寻找随年龄逐渐变化的因素，并在分析中考虑了肿瘤位置、分期、性别和既往治疗。这种方法揭示了可能被简单的两数据集比较所掩盖的细微差异。

在最常见的结直肠癌亚型肿瘤中，年轻患者的肿瘤相对于癌细胞而言，结缔组织和支持细胞的比例显著更高。在多种实体癌中，较高的结缔组织和支持细胞比例已被与化疗耐药性联系起来。团队利用另外564个肿瘤的基因活性数据以及对另外712个肿瘤的染色组织图像的计算机分析，证实了这一模式。

年轻患者的长非编码RNA活性也更高，这类分子可以在不制造蛋白质的情况下调控基因。有些在不同类型的癌细胞中反复出现。许多是“暗”RNA，其功能在很大程度上仍然未知。团队还观察到基因活性表明，在年轻患者中，细胞间的信号传导更强，这可以帮助癌细胞移动并侵入附近组织。

“我们的研究较之前的工作有所推进，因为我们分析了大量患者的肿瘤，并使用单细胞方法发现了年轻患者肿瘤独有的新特征，”该研究的共同资深作者Xavier说，他是Broad研究所的核心研究所成员、麻省总医院和哈佛医学院的Kurt Isselbacher教授，以及Gene Lay研究所的副主任。Xavier还是Mass General Brigham的胃肠病学家。“这项工作为未来关于这些细胞程序如何与饮食和肠道微生物中的化学物质相互作用以导致早发性结直肠癌的机制研究奠定了基础。”

尽管这些发现为理解年轻个体中的结直肠癌提供了关键见解，但尚未证明这些差异会导致更具侵袭性的疾病。一个尚待解决的问题是，这些肿瘤在不同年龄段的免疫反应是否存在差异——研究人员的方法捕获的免疫细胞相对较少。未来的研究将探索这些变化如何影响癌症的生长和扩散，以及它们是否提供预防或治疗的机会。

（原文较长，此处译出前 6000 字，完整内容请点「打开原文」。）