Google DeepMind发布AlphaGenome 2，可按细胞类型预测变异影响

Google DeepMind 发布了 AlphaGenome 2，这是一个能够在特定细胞类型中预测变异效应的 DNA 模型。AlphaGenome 2 是一个条件式序列到功能模型，它读取 1 Mb 的 DNA 序列外加一个目标细胞状态。其前代模型是在 bulk 组织上取平均进行预测的。新模型能够区分密切相关的细胞类型，并且无需微调即可适应未见过的单细胞数据集。该模型通过 AlphaGenome API 提供，仅限非商业研究使用。

TL;DR

• 规模：输入为 1 Mb（1,048,576 bp）的 DNA 窗口，支持人类或小鼠。
• 运行方式：目前仅提供托管 API。训练使用了 2048 块 TPU v4 芯片；权重将在“最终论文发表后”提供。
• 性能：在单细胞 eQTL 和增强子-基因基准测试中，优于微调后的 AlphaGenome 1、Borzoi 和 Scooby。
• 最佳表现：在 TenK10K sc-eQTL 上，90% 符号准确率下召回率达到 43%，而微调后的 AlphaGenome 1 为 23%。
• 最差表现：在可及染色质区域之外，符号预测 AUROC 仅达到 0.63。
• 总结：最佳之处在于从原始 scRNA-seq 进行细胞状态条件化。最差之处在于没有本地权重，且仅限非商业使用。

什么是 AlphaGenome 2？

AlphaGenome 2 是一个 U-Net 风格的模型，包含卷积编码器、11 块 transformer 和解码器。AlphaGenome 1 并行预测数千条固定轨道目录。而 AlphaGenome 2 每次调用仅针对 1 个条件预测输出。

该条件是一个 256 维嵌入。它通过编码器、transformer 和解码器中的 FiLM 层调制激活。仅对解码器或输出层进行条件化带来的增益极小。对编码器和 transformer 进行条件化则驱动了大部分改进。

输出涵盖 RNA 覆盖度、CAGE、剪接、染色质可及性、组蛋白修饰、TF 结合和接触图谱。CpG 甲基化是新增的输出。

AlphaGenome 2 是如何训练的？

训练分为 4 个阶段：

• 在 bulk 数据以及来自 36 项研究的 3,977 条单细胞 RNA 和 ATAC 伪 bulk 轨道上进行预训练。
• 条件精炼，仅调整嵌入和 FiLM 层。
• 将 8 个教师模型蒸馏为 1 个学生模型，使用突变后的输入序列。
• 后训练，将单细胞表达编码器映射到冻结模型的条件空间中。

该编码器在超过 1 亿个人类 scRNA-seq 图谱上训练，主要来自 CELLxGENE。研究人员可以传入原始计数并获得条件嵌入。文档允许每次调用最多 256 个细胞。

AlphaGenome 2 在基准测试中表现如何？

在 GTEx 组织上，跨组织表达变化的中位 Pearson r 从 0.61 升至 0.71。在组织内部，scRNA-seq 的可解释细胞类型方差从 23% 升至 34%。

主要结果是在涵盖 28 种免疫细胞类型的 TenK10K 单细胞 eQTL 上。在 90% 精确率下，AlphaGenome 2 找回了 30% 的因果变异。在单细胞数据上微调的 AlphaGenome 1 找回了 16%。效应方向召回率从 23% 升至 43%。

在留出的 ENCODE-rE2G CRISPRi 数据上，增强子-基因 AUPRC 达到 0.78。AlphaGenome 1 得分为 0.73，Borzoi 集成模型为 0.61。差距在距离 100 至 2,500 kb 的增强子上最大：0.62 对 0.48。

在 assay 填补方面，AlphaGenome 2 在 181 条留出轨道中的 166 条上优于 Avocado 基线。在一个未见过的帕金森病队列上，它达到了 41% 的召回率，而针对该队列调优的 Scooby 为 17%。

与其他 DNA 序列模型相比如何？

FeatureAlphaGenome 2AlphaGenome 1BorzoiScooby 输入 DNA1 Mb1 Mb524 kb524 kb 条件处理参考或 scRNA-seq 嵌入固定多任务轨道固定多任务轨道细胞嵌入解码器，按数据集 单细胞输出scRNA、scATAC无无scRNA、scATAC 参数量未披露未披露235M未披露 硬件托管 API推荐 H100未披露NVIDIA GPU（在 A40 上测试） 权重 / 许可现在提供 API，权重稍后，非商业Kaggle 和 HF，非商业条款Apache-2.0MIT TenK10K sc-eQTL 因果性 AUPRC0.760.72（微调后）未评估0.69 TenK10K sc-eQTL 符号 AUC0.850.79（微调后）未评估0.77 rE2G 留出 CRISPRi AUPRC*0.780.730.61（4 模型集成）未评估 *基准测试行来自 AlphaGenome 2 论文，为 DeepMind 自己的评估。

开发者今天可以访问什么？

AlphaGenome 2 和 Colab 教程已通过 API 上线。API 密钥对非商业用途免费。商业研究处于私密预览阶段。alphagenome Python 包在 alphagenome.models.v2 下暴露该模型。

DeepMind 还发布了预计算图谱。一个涵盖 640 种原代细胞条件下的增强子-基因连接。另一个对 510 种条件下的约 700 万个常见变异和 GWAS 变异进行了评分。两者都在下载页面上。

关键要点

• AlphaGenome 2 每次调用对 1 Mb DNA 模型进行 1 种细胞类型的条件化。
• 90% 精确率下的因果 sc-eQTL 召回率从 16% 升至 30%。
• 原始 scRNA-seq 计数无需重新训练即可定义新的细胞状态。
• 预计算评分涵盖 510 种条件下的约 700 万个变异。
• 目前仅提供 API 访问，且仅限非商业用途。 查看论文、DeepMind 博客、API 文档和 GitHub 仓库。也欢迎在 Twitter 上关注我们，别忘了加入我们 15 万+ 的 ML SubReddit 并订阅我们的 Newsletter。等等！你在 Telegram 上吗？现在你也可以在 Telegram 上加入我们。 需要与我们合作推广你的 GitHub Repo 或 Hugging Face 页面或产品发布或网络研讨会等？联系我们 文章 Google DeepMind Releases AlphaGenome 2 for Cell-Type-Specific Variant Effects 首发于 MarkTechPost。